如何进行防治罕见病医疗器械产品的注册申报

罕见病是指那些发病率极低的疾病。罕见疾病又称“孤儿病”,根据世界卫生组织(WHO)的定义,罕见病为患病人数占总人口的0.65‰~1‰的疾病。罕见病发病的确切病因不明,多为先天性疾病。由于罕见疾病的发生几率很低,它们所能获得的研究资源非常有限,因此,目前防治罕见病的药品及医疗器械类产品十分有限。

防治罕见病医疗器械作为特殊的医疗器械,国家药监局也出台了和罕见病诊治相关的医疗器械法规和指导原则。为了加速防治罕见病类医疗器械注册管理,进一步提高注册审查质量,鼓励用于罕见病防治医疗器械研发。2018年10月22日,为了贯彻落实办公厅、国务院办公厅《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》(厅字〔2017〕42号),国家药品监督管理局组织制定了《国家药品监督管理局关于发布用于罕见病防治医疗器械注册审查指导原则的通告》(2018年第101号)。

1、常见罕见病和防治罕见病医疗器械有哪些?

目前较为常见的白化病、肢端肥大症、特发性肺动脉高压病、苯酮尿症、线粒体病等。国家卫生健康委员会、科学技术部、工业和信息化部、国家药品监督管理局、国家中医药管理局5个部门在2018年5月22联合公布的第一批共121种罕见病目录(具体信息见附录)。目前国内针对罕见病防治的医疗器械主要是诊断罕见病相关蛋白的检测如水通道蛋白4抗体测定试剂盒(酶联免疫法)以及检测罕见病基因的基因测序仪等。

2、罕见病防治医疗器械注册要求

2017年1月1日起,国家药监总局正式实施《医疗器械优先审批程序》,防治罕见病类医疗器械注册可进入优先审批程序,并应提供以下相应资料:

1、该产品适应证的发病率数据及相关支持性资料;

2、证明该适应证属于罕见病的支持性资料;

3、该适应证的临床治疗现状综述;

4、该产品较现有产品或治疗手段具有明显临床优势说明及相关支持性资料。

    对确定予以优先审批的项目,国家食品药品监督管理总局将全环节加快审评审批效率,优先进行技术审评,优先安排医疗器械注册质量管理体系核查,优先进行行政审批,缩短产品上市时间,保证相应成果和产品能够尽快应用于临床使用。

3、临床前试验

    罕见病类医疗器械需进行临床前试验来验证其有效性,充分评估其风险范围。临床前试验应遵循以下几个原则:

(一)针对申报产品所防治的罕见病提供详细的研究背景资料,包括疾病的发病原因、临床症状、流行病学特征及该罕见病相关诊断及有效的治疗方法,明确现现有方法临床应用的优缺点。该研究资料可以是申请人的科学研究结果或相关文献资料的总结。

(二)充分阐述申报产品的作用机理,明确申报产品使用时潜在的风险,并进行充分的临床前评估,产品临床前研究应能够确认产品风险在可接受范围内。

(三)提供申报产品详细的研究资料,在产品性能研究过程中建议采用模拟试验,以验证产品在模拟条件下使用的性能,同时论证模拟参数的合理性。如有必要应开展相应的细胞试验及动物试验。产品研究资料应能够证明产品的可能有效性。

(四)提供申报产品与现有的诊断及治疗方法(如有)和已上市同类产品(如有)充分的比较研究资料,并明确申报产品优势与患者受益情况。


4、罕见病防治用医疗器械临床要求有哪些?

4.1、罕见病医疗器械需要进行临床试验的情况

用于罕见病防治的医疗器械,如其临床前研究不能证明该产品临床应用患者受益显著大于风险,应进行临床试验。

4.2、临床试验要求

(一)用于治疗罕见病的医疗器械

针对目前尚无有效治疗手段的罕见病,申报产品在临床试验中应明确治疗效果的判定标准及制定依据;针对目前已有有效治疗手段的罕见病,申报产品在临床试验过程中可采用与已有治疗手段的对比研究,已有治疗手段的有效性和患者风险受益比可汇总自临床历史研究数据。

(二)用于诊断罕见病的医疗器械

    用于罕见病诊断或辅助诊断的产品,临床试验主要评价指标为临床灵敏度、临床特异性等,临床试验中选择对比方法可为该疾病公认的诊断标准或已上市的同类产品,必要时应对诊断结果进行跟踪随访。用于罕见病筛查的产品,应依据产品设定合理的临床评价指标。临床试验中用于确认筛查结果的方法应为临床公认诊断标准。如有必要,筛查结果应有跟踪随访或其他方法确认。

5免于进行临床试验的防治罕见病医疗器械

  5.1、免于临床试验基本原则

(一)针对用于罕见病治疗的医疗器械,其临床前经过充分的研究或有其他证据能够确定患者使用该器械受益显著大于风险的,企业在与技术审评部门进行沟通的前提下,根据技术审评部门的意见,可免于进行临床试验。

(二)针对已有同类产品上市的医疗器械(不含体外诊断试剂),可采用同品种比对的方式对其临床应用的安全有效进行评价;针对免于进行临床试验的体外诊断试剂产品,可采用同品种比对方式对其临床样本检测性能进行确认。上述评价过程所选择的同品种产品的安全有效性已得到充分验证。

(三)针对境外已上市的用于罕见病防治的医疗器械,其境外临床试验数据如满足《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》,可在注册时作为临床试验资料申报,如技术审评过程中审评部门认为产品上市前无需再补充境内临床试验的,可免于临床试验。

  5.2、免于临床试验的流程

附录  第一批罕见病目录

序号

中文名称

英文名称

1

21-羟化酶缺乏症

21-Hydroxylase Deficiency

2

白化病

Albinism

3

Alport综合征

Alport Syndrome

4

肌萎缩侧索硬化

Amyotrophic Lateral Sclerosis

5

Angelman氏症候群(天使综合征)

Angelman Syndrome

6

精氨酸酶缺乏症

Arginase Deficiency

7

热纳综合征(窒息性胸腔失养症)

Asphyxiating Thoracic Dystrophy

(Jeune Syndrome)

8

非典型溶血性尿毒症

Atypical Hemolytic Uremic Syndrome

9

自身免疫性脑炎

Autoimmune Encephalitis

10

自身免疫性垂体炎

Autoimmune Hypophysitis

11

自身免疫性胰岛素受体病

Autoimmune Insulin Receptopathy

(Type B insulin resistance)

12

β-酮硫解酶缺乏症

Beta-ketothiolase Deficiency

13

生物素酶缺乏症

Biotinidase Deficiency

14

心脏离子通道病

Cardic Ion Channelopathies

15

原发性肉碱缺乏症

Carnitine Deficiency

16

Castleman

Castleman Disease

17

腓骨肌萎缩症

Charcot-Marie-Tooth Disease

18

瓜氨酸血症

Citrullinemia

19

先天性肾上腺发育不良

Congenital Adrenal Hypoplasia

20

先天性高胰岛素性低血糖血症

Congenital Hyperinsulinemic Hypoglycemia

21

先天性肌无力综合征

Congenital Myasthenic Syndrome

22

先天性肌强直(非营养不良性肌强直综合征)

Congenital Myotonia Syndrome (Non-Dystrophic Myotonia, NDM)

23

先天性脊柱侧弯

Congenital Scoliosis

24

冠状动脉扩张病

Coronary Artery Ectasia

25

先天性纯红细胞再生障碍性贫血

Diamond-Blackfan Anemia

26

Erdheim-Chester

Erdheim-Chester Disease

27

法布雷病

Fabry Disease

28

家族性地中海热

Familial Mediterranean Fever

29

范可尼贫血

Fanconi Anemia

30

半乳糖血症

Galactosemia

31

戈谢病

Gaucher’s Disease

32

全身型重症肌无力

Generalized Myasthenia Gravis

33

Gitelman综合征

Gitelman Syndrome

34

戊二酸血症I

Glutaric Acidemia Type I

35

糖原累积病(I型、型)

Glycogen Storage Disease (Type III

36

血友病

Hemophilia

37

肝豆状核变性

Hepatolenticular Degeneration(Wilson Disease)

38

遗传性血管性水肿

Hereditary Angioedema (HAE)

39

遗传性大疱性表皮松解症

Hereditary Epidermolysis Bullosa

40

遗传性果糖不耐受症

Hereditary Fructose Intolerance

41

遗传性低镁血症

Hereditary Hypomagnesemia

42

遗传性多发脑梗死性痴呆

Hereditary Multi-infarct Dementia (Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy, CADASIL)

43

遗传性痉挛性截瘫

Hereditary Spastic Paraplegia

44

全羧化酶合成酶缺乏症

Holocarboxylase Synthetase Deficiency

45

同型半胱氨酸血症

Homocysteinemia

46

纯合子家族性高胆固醇血症

Homozygous Hypercholesterolemia

47

亨廷顿舞蹈病

Huntington Disease

48

HHH综合征

Hyperornithinaemia-Hyperammonaemia-Homocitrullinuria Syndrome

49

高苯丙氨酸血症

Hyperphenylalaninemia

50

低碱性磷酸酶血症

Hypophosphatasia

51

低磷性佝偻病

Hypophosphatemic Rickets

52

特发性心肌病

Idiopathic Cardiomyopathy

53

特发性低促性腺激素性性腺功能减退症

Idiopathic Hypogonadotropic Hypogonadism

54

特发性肺动脉高压

Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension

55

特发性肺纤维化

Idiopathic Pulmonary Fibrosis

56

IgG4相关性疾病

IgG4 related Disease

57

先天性胆汁酸合成障碍

Inborn Errors of Bile Acid Synthesis

58

异戊酸血症

Isovaleric Acidemia

59

卡尔曼综合征

Kallmann Syndrome

60

朗格汉斯组织细胞增生症

Langerhans Cell Histiocytosis

61

莱伦氏综合征

Laron Syndrome

62

Leber遗传性视神经病变

Leber Hereditary Optic Neuropathy

63

长链3-羟酰基辅酶A脱氢酶缺乏症

Long Chain 3-hydroxyacyl-CoA Dehydrogenase Deficiency

64

淋巴管肌瘤病

Lymphangioleiomyomatosis (LAM)

65

赖氨酸尿蛋白不耐受症

Lysinuric Protein Intolerance

66

溶酶体酸性脂肪酶缺乏症

Lysosomal Acid Lipase Deficiency

67

枫糖尿症

Maple Syrup Urine Disease

68

马凡综合征

Marfan Syndrome

69

McCune-Albrigh综合征

McCune-Albright Syndrome

70

中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症

Medium Chain Acyl-CoA Dehydrogenase Deficiency

71

甲基丙二酸血症

Methylmalonic Academia

72

线粒体脑肌病

Mitochodrial Encephalomyopathy

73

黏多糖贮积症

Mucopolysaccharidosis

74

多灶性运动神经病

Multifocal Motor Neuropathy

75

多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症

Multiple Acyl-CoA Dehydrogenase Deficiency

76

多发性硬化

Multiple Sclerosis

77

多系统萎缩

Multiple System Atrophy

78

肌强直性营养不良

Myotonic Dystrophy

79

N-乙酰谷氨酸合成酶缺乏症

N-acetylglutamate Synthase Deficiency

80

新生儿糖尿病

Neonatal Diabetes Mellitus

81

视神经脊髓炎

Neuromyelitis Optica

82

尼曼匹克病

Niemann-Pick Disease

83

非综合征性耳聋

Non-Syndromic Deafness

84

Noonan综合征

Noonan Syndrome

85

鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症

Ornithine Transcarbamylase Deficiency

86

成骨不全症(脆骨病)

Osteogenesis Imperfecta (Brittle Bone Disease)

87

帕金森病(青年型、早发型)

Parkinson Disease (Young-onset , Early-onset)

88

阵发性睡眠性血红蛋白尿

Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria

89

黑斑息肉综合征

Peutz-Jeghers Syndrome

90

苯丙酮尿症

Phenylketonuria

91

POEMS综合征

POEMS Syndrome

92

卟啉病

Porphyria

93

Prader-Willi综合征

Prader-Willi Syndrome

94

原发性联合免疫缺陷

Primary Combined Immune Deficiency

95

原发性遗传性肌张力不全

Primary Hereditary Dystonia

96

原发性轻链型淀粉样变

Primary Light Chain Amyloidosis

97

进行性家族性肝内胆汁淤积症

Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis

98

进行性肌营养不良

Progressive Muscular Dystrophy

99

丙酸血症

Propionic Acidemia

100

肺泡蛋白沉积症

Pulmonary Alveolar Proteinosis

101

肺囊性纤维化

Pulmonary Cystic Fibrosis

102

视网膜色素变性

Retinitis Pigmentosa

103

视网膜母细胞瘤

Retinoblastoma

104

重症先天性粒细胞缺乏症

Severe Congenital Neutropenia

105

婴儿严重肌阵挛性癫痫(Dravet综合征)

Severe Myoclonic Epilepsy in Infancy (Dravet Syndrome)

106

镰刀型细胞贫血病

Sickle Cell Disease

107

Silver-Russell综合征

Silver-Russell Syndrome

108

谷固醇血症

Sitosterolemia

109

脊髓延髓肌萎缩症(肯尼迪病)

Spinal and Bulbar Muscular Atrophy (Kennedy Disease)

110

脊髓性肌萎缩症

Spinal Muscular Atrophy

111

脊髓小脑性共济失调

Spinocerebellar Ataxia

112

系统性硬化症

Systemic Sclerosis

113

四氢生物蝶呤缺乏症

Tetrahydrobiopterin Deficiency

114

结节性硬化症

Tuberous Sclerosis Complex

115

原发性酪氨酸血症

Tyrosinemia

116

极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症

Very Long Chain Acyl-CoA Dehydrogenase Deficiency

117

威廉姆斯综合征

Williams Syndrome

118

湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征

Wiskott-Aldrich Syndrome

119

X-连锁无丙种球蛋白血症

X-linked Agammaglobulinemia

120

X-连锁肾上腺脑白质营养不良

X-linked Adrenoleukodystrophy

121

X-连锁淋巴增生症

X-linked Lymphoproliferative Disease

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