产品注册过程中临床试验相关几点问题答疑

1.开展平行对照临床试验时,如因合理理由不能采用已上市同类产品作为对照产品,是否可选择相似产品作为对照产品?

答:开展平行对照临床试验时,如因合理理由不能采用已上市同类产品作为对照产品,可综合考虑产品设计特征、临床试验前研究结果、风险受益分析、临床试验目的、临床试验评价指标和随访时间等因素,考虑选择疗效和安全性已得到公认、适用范围与试验器械相同、临床试验设定的评价指标与试验器械具有可比性的已上市相似产品作为对照产品。

2.已有境外医疗器械临床试验数据的产品,如境内也有已发布的相应产品的临床试验指导原则,此时产品境外临床试验数据是否必须完全满足境内相应指导原则要求?

答:境外进行的临床试验可能符合试验开展所在国家(地区)的技术审评要求,但不一定完全符合我国相关审评要求。例如进行临床试验设计时,有些国家仅要求临床试验能够得出器械性能达到某一观察终点的结论。但在我国申报注册时,可能要求该器械性能达到多个观察终点才可确认其有效性,且医疗器械的安全性有适当的证据支持。

若国家药品监督管理局发布特定医疗器械的技术审评指导原则中含有对其临床试验的相关要求,该器械境外临床试验应考虑有关要求,存在不一致时,应提供充分、合理的理由和依据。

3.接受境外医疗器械临床试验数据时,是否境外临床试验数据中一定需要包括华人试验数据?

答:接受境外医疗器械临床试验数据时,境外临床试验数据中不一定需要包括华人试验数据。

根据《接受医疗器械境外临床试验数据指导原则》,可能对临床试验结果产生影响的因素不仅限于人种差异,需根据产品特性综合考虑受试人群差异、临床试验条件差异等的影响。虽然已知这些因素客观存在并会对临床试验产生一定的影响,但对各因素影响程度的判定还应结合拟申报器械的特性、临床试验目的等进行。

根据医疗器械发展现状、临床使用经验、以及对相关疾病和诊疗方法的认知,能够对大部分医疗器械的临床试验数据所产生的影响判定出不具有实际临床意义时,可不要求逐一证明。

能够确定某些因素对临床试验数据产生有临床意义的影响时,或难以判定某些因素对临床试验数据是否产生有临床意义的影响时,申请人应阐明降低或消除各项差异影响所采用的方法,如可根据需要考虑进行对受试人群进行亚组设计,或对已有的临床试验数据进行亚组分析。

4.列入《需进行临床试验审批的第三类医疗器械目录》的医疗器械是否必须在境内开展临床试验?

答:根据《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》,列入《需进行临床试验审批的第三类医疗器械目录》的医疗器械,可以根据本指导原则提交境外临床试验数据。在遵循伦理原则、依法原则和科学原则的基础上,境外临床试验数据如符合我国注册相关技术要求,数据科学、完整、充分,可不在境内开展临床试验。

5.《需进行临床试验审批的第三类医疗器械目录》中的产品是否可以用境外临床试验资料进行申报?临床试验是否还需在中国境内进行审批?

答:根据2018年1月发布的《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》,列入《需进行临床试验审批的第三类医疗器械目录》(下称《目录》)的医疗器械,亦可按照上述指导原则要求用境外临床试验数据进行申报。对于产品境外临床试验资料不符合相应要求,仍需在中国境内进行临床试验的《目录》中产品,临床试验仍需审批后方能开展。

6.若注册产品中包括A和B两个型号,申办者是否可选择典型型号A型号开展临床试验?

答:可以选取典型型号A开展临床试验,对于未开展临床试验的型号B,应详述B型号与A型号的相同性和差异性,评价差异性是否对产品的安全有效性产生不利影响。

7.医疗器械临床试验质量管理相关问题解读

答:对于在两个临床试验机构开展的医疗器械临床试验,若其临床试验设计符合《医疗器械临床试验质量管理规范》中多中心临床试验的相关要求,应当明确一个临床试验机构作为牵头单位,并按照同一试验方案同期开展临床试验,以确保在临床试验方案执行、试验用医疗器械使用方面的一致性。上述临床试验的统计分析原则和方法可参照多中心临床试验的要求进行。由牵头单位组织汇总两个临床试验机构试验小结,形成临床试验报告,加盖两个临床试验机构印章。

8.医疗器械临床试验若采用平行对照设计,对照产品的选择原则是什么?

答:对于治疗类产品,选择阳性对照时,优先采用疗效和安全性已得到临床公认的已上市同类产品。如因合理理由不能采用已上市同类产品,可选用尽可能相似的产品作为阳性对照,其次可考虑标准治疗方法。

标准治疗方法包括多种情形,其中包括药物治疗等。在试验器械尚无相同或相似的已上市产品或相应的标准治疗方法时,若试验器械的疗效存在安慰效应,试验设计需考虑安慰对照。此时,尚需综合考虑伦理学因素。若已上市产品的疗效尚未得到临床公认,试验设计可根据具体情形,考虑标准治疗方法对照或安慰对照,申请人需充分论证对照的选取理由。

9.单组目标值医疗器械临床试验设计中,目标值的定义和构建原则是什么?

答:与目标值比较的单组设计需事先指定主要评价指标有临床意义的目标值,通过考察单组临床试验主要评价指标的结果是否在指定的目标值范围内,从而评价试验器械有效性/安全性。由于没有设置对照组,单组目标值设计的临床试验无法确证试验器械的优效、等效或非劣效,仅能确证试验器械的有效性/安全性达到专业领域内公认的最低标准。

目标值是专业领域内公认的某类医疗器械的有效性/安全性评价指标所应达到的最低标准,包括客观性能标准(Objective performance criteria,OPC)和性能目标(Performance goal,PG)两种。目标值通常为二分类(如有效/无效)指标,也可为定量指标,包括靶值和单侧置信区间界限(通常为97.5%单侧置信区间界限)。对临床试验结果进行统计分析时,需计算主要评价指标的点估计值和单侧置信区间界限值,并将其与目标值进行比较。

目标值的构建通常需要全面收集具有一定质量水平及相当数量病例的临床研究数据,并进行科学分析(如Meta分析)。随着器械技术和临床技能的提高,OPC可能发生改变,需要对临床数据重新进行分析以确认。

10.医疗器械临床试验中的样本量如何确定?

答:试验样本量以试验的主要评价指标来确定。需在临床试验方案中说明确定样本量的相关要素和样本量的具体计算方法。

确定样本量的相关要素包括临床试验的设计类型和比较类型、主要评价指标的类型和定义、主要评价指标有临床实际意义的界值δ(如适用)、主要评价指标的相关参数(如预期有效率、均值、标准差等)、Ⅰ类错误率α和Ⅱ类错误率β以及预期的受试者脱落比例等。

主要评价指标的相关参数依据已公开发表的资料或探索性试验的结果来估算,需要在临床试验方案中明确这些估计值的来源依据。如主动脉覆膜支架的非劣效试验设计,一般建议α取双侧0.05,β不大于0.20。

具体可参考《医疗器械临床试验设计指导原则》。对于相关指导原则中对于样本量有明确规定的医疗器械,还需考虑按照指导原则中的相应要求。

11.对于某一医疗器械产品,其适用范围的文字描述同《免于进行临床试验医疗器械目录》中不同,是否允许?当该产品具有均属于《免于进行临床试验医疗器械目录》的多种适用范围,在产品注册时应如何提供临床评价资料?

答:1. 可在保证与《目录》所述适用范围实质等同的前提下,对申报产品适用范围的文字表述做略微调整。

2. 对于具有多种的适用范围的产品,申请人应对申报产品的适用范围与《目录》内容及《目录》中已获准境内注册且具有相应适用范围的产品进行比对,并提供支持性资料证明差异不对产品的安全性、有效性产生不利影响。

12.有粘胶背衬的聚氨酯泡沫敷料是否符合免于进行临床试验的第三类医疗器械目录中的“聚氨酯泡沫敷料”?

答:包括在该目录内,但注意豁免情况不包括以下4种情况:

(1)适应症宣称可以促进上皮化、引导组织再生、促进伤口愈合、减轻疼痛、止血、减少疤痕、防粘连等作用的产品;

(2)宣称可以用于体内伤口、三度烧伤、感染创面、坏死组织较多的创面、发生创面脓毒症的患者等情况的产品;

(3)含有活性成分的产品:如药品/药用活性成分、生物制品/生物活性成分、银、消毒剂等;

(4)其他新型产品。

13.对于外周血管内支架产品,开展临床试验时,主要终点方面有何建议?

答:对于外周血管内支架产品,目前临床试验采用的主要研究终点一般建议为12个月的靶血管通畅率。

14.第三类高风险医疗器械临床试验审批申请获批准后,申请人是否可以认为临床试验方案同时也获得批准确认,其可以按提交的临床试验方案开展临床试验?

答:第三类高风险医疗器械临床试验审批的定位是依申请做出是否同意开展临床试验的决定,目的是保障受试者权益,审查重点是产品的临床前研究、临床受益与风险分析。

临床方案的设计可能会影响到临床试验给受试者带来的风险和受益,因此临床试验方案是临床试验审批申请的审核内容之一。但是,临床试验审批程序并不对申请人提交的临床试验方案进行最终确认。

申请人可以参考医疗器械临床试验审批以及注册申报过程中与审评审批人员的沟通交流情况,按照《医疗器械临床试验质量管理规范》要求对临床试验方案进行修订完善,技术审评机构也会在后续的审评审批过程中对产品的安全性、有效性进行综合评价。

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