核查风暴来临之际浅谈临床稽查

7月10日，总局发布了关于开展2017年医疗器械临床试验监督抽查工作的通告（2017年第103号）。7月下旬，总局将成立检查组，照“双随机一公开”的原则，组织开展在审医疗器械注册申请中的临床试验数据真实性、合规性监督检查，查处临床试验违法违规行为，并将监督检查情况和处理结果向社会公布。

还记得2015年7月22日发布的《国家食品药品监督管理总局关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告(2015年第117号)》，此次事件被医药界称之为“7·22惨案”，一时间医制药企业风声鹤唳，结果也可想而知，对整个医药行业和临床环境影响深远。

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在此背景下，让我们一起来谈谈临床试验过程中重要的质量保障手段——临床稽查

什么是临床稽查？

《医疗器械临床试验质量管理规范》规定核查（稽查），是指由申办者组织的对临床试验相关活动和文件进行系统性的独立检查，以确定此类活动的执行、数据的记录、分析和报告是否符合临床试验方案、标准操作规程、本规范和有关适用的管理要求。

核查员，是指受申办者委托对医疗器械临床试验项目进行核查的人员。

稽查是重要的临床试验质量管理手段，通过稽查，能独立评估试验质量、降低风险、提高方案依从性和GCP依从性。从方案/基本文档设计到数据库建立、数据录入、数据锁定、总结报告撰写等整个项目过程，以及从临床研究机构的选择、操作到结束阶段，均可对项目进行全方位的稽查。

稽查的法规背景：

《医疗器械临床试验质量管理规范》中关于临床核查（稽查）的内容：

第五十二条 申办者为保证临床试验的质量，可以组织独立于临床试验、并具有相应培训和经验的核查员对临床试验开展情况进行核查，评估临床试验是否符合试验方案的要求。

核查可以作为申办者临床试验质量管理常规工作的一部分，也可以用于评估监查活动的有效性，或者针对严重的或者反复的临床试验方案偏离、涉嫌造假等情况开展核查。

第五十三条 核查员应当根据临床试验的重要性、受试者数量、临床试验的类型以及复杂性、受试者风险水平等制定核查方案和核查程序。

第七十五条 临床试验机构和研究者应当接受申办者的监查、核查以及伦理委员会的监督，并提供所需的与试验有关的全部记录。食品药品监督管理部门、卫生计生主管部门派检查员开展检查的，临床试验机构和研究者应当予以配合。

主动开展临床稽查的意义？

从监管层面来看：

最新版《医疗器械监督管理条例》中对于临床提供虚假资料或出具虚假报告等行为明确金钱重罚外还规定相关人员将给予降职、撤职或开除等处罚，医疗器械企业撤销相关许可证，出具虚假报告的临床试验机构10年内不得展开医疗器械临床试验。

在惩罚措施如此严厉的情况下，主动展开临床稽查，确保临床数据的真实性、可追溯性。避免出现临床试验真实性问题，谁也不想面对严厉的处罚。

从核查结果来看：2016年医疗器械临床监督检查，国家局共组织了2批次共对20个注册申请项目进行现场临床核查，其中8个项目存在真实性问题；同时122家企业主动撤回了263项医疗器械注册申请。

上海、北京、江苏、浙江、江西、福建、黑龙江、内蒙古、河南、湖北、湖南、广东、广西、重庆、云南、贵州、甘肃等17个省区市开展了临床试验监督抽查工作。北京市局对39个产品22家医疗机构实施了现场检查，对6个存在真实性问题项目不予注册。

由此可见，医疗器械临床存在问题的比例相当之高。主动展开临床稽查有助于企业在试验过程当中发现问题，整改问题。

器械临床的复杂性：临床试验是一项专业又非常复杂、需要多方协作共同规范操作的工作。不同领域的医疗器械产品跨度很大。对于药品来说，不同治疗领域的药品，会有一些差异；但从临床试验的操作角度来说，区别不是很大，现行的管理法规及操作规范，经过几十年的实施及完善，临床试验的各个参与方都已经非常熟悉并能够基本实现规范进行。而对于器械来说，不同领域的器械，几乎就是完全不同的操作流程，且器械领域的监管法规2016年6月1日（《医疗器械临床试验质量管理规范》）才正式实施。按照此规范，在临床上一直沿用的各项管理制度和工作习惯很难满足现行要求，如试验过程中质量控制不利，整个过程中各个环节都极易出现问题，对申办方而言，风险非常高！

我们可以参考一些之前医疗器械临床试验存在问题的数据：

顺序	试验环节	发现问题比例
1	试验方案	34%
2	试验记录	26.1%
3	试验用器械管理	24.6%
4	SAE处理	12%
5	合并用药	9.7%
6	资料保存	9.7%

由此可见，在核查风暴不断升级的当下，无论是申办方，还是临床试验的实施主体临床试验机构及相关科室，甚至是临床工作中的CRO公司，及时的组织独立专业的稽查，监控临床试验质量，都是有重大意义且非常必要的工作之一。

稽查的模式：

1）试验机构的稽查

主要为临床试验机构内部发起的为控制在研项目质量的例行稽查，系统内部检查和官方现场核查前的项目专项稽查等。目前，大部分临床机构均有专业的质控人员在进行相关的工作。

2）申办方稽查

申办方为确保临床试验按照法规和方案的要求开展组织的稽查称为常规稽查，个别情况下也可能因为发现了某些问题而进行针对性的检查，称为有因稽查。申办方和( 或) 试验机构了解到食药监部门将进行现场核查，双方也会安排一次彻底的项目稽查。一旦发现问题，申办方和( 或) 试验机构会协助研究者尽可能进行弥补和完善，通过培训避免再次发生类似问题。不过现实情况是，一旦收到官方通知，再紧急稽查，很多问题已无法及时解决。所以目前形势下，为保障项目质量，降低风险，申报方在日常工作中便会主动安排稽查事宜，以确保全面合规。

3）官方核查（稽查）

其目的主要在于审评企业递交的注册申报资料中临床报告的科学性和真实性，保护受试者权益和安全性不受到损害，评估试验中心对法规、指导原则和试验方案的遵守程度。

申办方稽查的流程：

申办方发起的项目稽查可由申办方内部独立且富有经验的质控团队进行，也可聘请专业的第三方临床稽查团队进行。

流程大概分成这么几个阶段：

1.准备与计划

稽查准备阶段主要包括确定临床试验项目、评估临床试验方案及相关文件、明确试验中关键因素、确定稽查的中心和时间、编写稽查计划并通知被稽查方。

稽查可以针对所有承担临床试验的中心，也可以是其中的一个或几个。不过针对医疗器械临床，大部分情况下，临床试验中心数量并不庞大，不同中心日常工作情况有所不同，所以我们建议针对医疗器械的稽查最好能够覆盖全部中心。

稽查工作的时间点可根据项目的具体情况和申办方的要求，一般可以安排在入组前、首5例入组后、入组完成20%、全部入组完成后、全部研究完成后和官方现场核查前等。

2.稽查前沟通与启动会议

稽查前与被稽查中心及临床试验相关人员做好充分沟通非常必要。有条件的情况下可组织启动会议，介绍此次稽查的目的、内容、程序、时间等，争取临床试验的各个相关方最大程度的配合。

3.查阅试验资料和相关文件

重点内容应包括：试验方案、研究计划及其历次变更情况、SOP及修改、原始记录、病例报告表、仪器设备校准及验证记录、总结报告等等

4.现场查看。现场查看也为最重要的部分。尽可能覆盖临床试验的全过程并深入每个环节，做到耐心细致，严谨规范。

5.询问相关人员。交谈对象应包括临床研究监查员 ( CRA) 、临床研究协调员(CRC) 、项目经理、研究护士、研究者等，了解其各自对试验方案、SOP和相关临床操作的熟悉程度。通过这个环节，稽查人员可了解实际发生情况，有助于找到问题的根源并提出解决办法。

6.结束会议。召集相关人员就发现的问题进行讨论，一一确认并商讨纠正预防措施。

7.形成完整的稽查报告及纠正预防措施建议。与临床各方沟通反馈，确保发现的问题得以解决，避免更多问题的产生。

稽查范围

一般情况下，稽查范围涉及试验所得数据真实性、试验方案的科学性和伦理安全性、所得试验数据与临床实际情况的一致性和逻辑相关性，按照GCP规范和SOP的科学性和合规性。具体内容包括医院硬件条件和试验相关的管理制度、伦理审查和合同签署、全部试验文件( 知情同意书、出入院病历、研究病历、病例报告表、研究者文件夹、SOP、仪器设备校准及验证记录、计算机系统的开发及验证文件、总结报告等) 的记录与存档、设盲文件和随机性、器械的管理等等。

临床试验是一项严谨复杂的工作，临床过程中问题的提前发现及时纠正非常重要。如果稽查中发现问题非常严重，尤其这些问题对临床数据影响面影响很大时，某个试验中心的研究数据可能无效，如原始资料遗失、未遵守试验方案、有严重相关SAE未上报等等，那么将延迟注册申请，甚至不被批准。导致申办方不得不重新开展试验、产品上市延迟数年、也会带来巨大的经济损失。这也会为研究者以及临床试验机构带来严重影响。