立足行业发展实际 借鉴国际评估经验 ——对基于风险等级开展植物原料安全评估路径的思考

欧盟消费者安全科学委员会化妆品成分测试和安全评估指南12th（SCCS 12th）和美国化妆品原料评价委员会（CIR）提出的化妆品植物原料安全评价决策树均为框架性指导文件，而非具体操作指南。SCCS 12th多次提到植物提取物安全评估需要具体问题具体分析，不能采用标准化的决策树或勾选框的方法。因此，可以推测，植物原料安全评估固定做法式指南很难形成。但SCCS 12th和CIR均提出了“安全使用历史”，这是一个很好的切入点，值得借鉴。

建议开展化妆品植物原料风险等级分类研究，基于风险分类开展安全评估，并阐述分类依据，在提升安全评估科学性的同时为科学监管提供依据

对于古籍、文献记载的可食用原料，建议借鉴国家卫生健康委发布的《按照传统既是食品又是中药材的物质目录管理规定》，以及新加坡“食品中常用中药材清单”百分之一系数做法和清单中所列中药材品种，进一步扩大有安全食用历史类原料的范围，填补植物原料安全评估数据缺口

□ 刘宇红 琚瑶

近年来，我国化妆品新原料备案呈现逐年加速之势，植物来源的新原料备受追捧。据国家药监局化妆品新原料备案信息平台数据，今年上半年，备案新原料数量达46个，其中植物来源的新原料有15个，占比超过三成。

另据前瞻研究院数据，2022年全球植物提取物市场规模达344亿美元，预计2028年将达到690亿美元。

从以上两组数据不难看出，化妆品植物原料市场大有可为。与此同时，植物原料安全风险评估亟待加强与完善。

化妆品植物原料国际上尚无统一概念

关于化妆品植物原料的释义，各个国家和地区有所区别。

欧盟化妆品法规Regulation (EC) No 1223/ 2009没有明确给出植物原料的释义。

美国PCPC (Personal Care Products Council）指出：“植物原料是化妆品或个人护理品的一类原料，它来源于植物。这种生物来源的特定原料，是根据化学结构以及从植物中分离的方式来进行分类的。”该定义明确了植物原料的来源。而INCI(International Nomenclature of Cosmetic Ingredients)提出：“植物原料是直接来自植物的化妆品原料，通常这些原料没有经过化学改性，包括提取物、果汁、水、蒸馏物、粉末、油、蜡、汁液、焦油、树胶、不皂化物和树脂。经过分离后的植物原料可以以化学实体命名，例如染料木黄酮、大豆异黄酮等。”这一释义强调植物原料是没有经过化学改性的。

在我国，《化妆品监督管理条例》（以下简称《条例》）未对植物原料作出明确释义，但《条例》的配套文件中有提及。例如，中国食品药品检定研究院（以下简称中检院）于2023年9月发布的《化妆品原料安全信息填报技术指导原则》指出，直接来源于植物的原料，是指通过直接使用、物理粉碎/压榨/分离、溶剂提取等方式，直接从植物获得的化妆品原料。

此外，中检院于2023年1月发布的《化妆品新原料判定研究技术指导原则（征求意见稿）》也提及植物原料的判定方式——直接来源于植物（包括藻）且没有经过化学修饰或生物技术修饰的复杂天然物质，如植物的提取物粉末、油脂、提取液、植物油等，其来源属性可归类为直接来源于植物；经过水解、发酵、组织培养等处理间接来源于植物的新原料，其来源属性可归类为间接来源于植物。

安全风险评估仍然面临诸多挑战

我国化妆品原料的安全评估依据主要包括《化妆品安全技术规范（2015年版）》（以下简称《技术规范》），以及美国化妆品原料评价委员会（CIR）、欧盟消费者安全科学委员会（SCCS）、世界卫生组织（WHO）、联合国粮农组织（FAO）、国际日用香料香精协会（IFRA）等权威机构公布的安全评估结论或安全限量，安全食用历史，原料3年使用历史，以及中检院于今年4月发布的《已上市产品原料使用信息》等。当上述证据均不满足时，企业需按照《化妆品安全评估技术导则（2021年版）》要求开展安全评估，证明原料的安全性。

针对植物原料的评估依据相对较少，安全评估面临诸多挑战。

第一，数据少。开展植物原料安全评估的权威机构少（主要是CIR），并且报道的数量也较少，这在一定程度上造成了数据缺口。

第二，CIR有数据的植物原料少，且用量很低，无法满足使用需求。目前，北京东方淼森生物科技有限公司已完成所有8972个已使用化妆品原料的统计工作，包含植物原料3490个。统计发现，只有约18%的植物原料在CIR中有数据，且多数用量很低。如果配方用量超过CIR数据，等同于没有CIR数据，因此植物原料有可用数据的不多于18%。相比之下，非植物原料5482个，约49%有CIR数据。

第三，《已上市产品原料使用信息》中列明的我国批件有效期内特殊化妆品已使用，未收录在《技术规范》中，且无权威机构评估报告的原料使用量，为植物原料安全评估提供了一定数据支撑，但收录的植物提取物使用量一般较低。

第四，部分原料在我国民间有食用习惯，如梅花，但这种有食用记载的植物往往有一个特点，一般不做毒理测试，这也是造成数据少的原因之一。

第五，无数据或数据不全的植物原料，可通过毒理测试填补数据缺口。当前，《技术规范》收录的毒理测试方法以动物试验为主，体外替代方法大多适用于化学原料，植物原料是否适用有待进一步确定。而化妆品出口需要规避动物试验，这给植物原料安全评估带来挑战。

国际权威机构解决方案为我国评估实践提供借鉴

关于如何破解化妆品植物原料安全评估问题，可参考国际权威机构CIR和SCCS的做法。

CIR

CIR在2012年就提出了化妆品植物原料安全评价决策树（详见图）。

开篇问题是该植物提取物是否为传统食品或草药？根据该植物提取物是否为传统食品或草药，分为两种情况，分别进行评估。

第一类是传统食品或草药，且与传统食品或草药中的使用形式相同，则可不进行系统毒性测试，仅需进行系统毒性评估，并进行局部耐受性评价或测试。

第二类不是传统食品或草药，又无法提供相关安全数据，则需要做全面的安全评价。

介于两者之间的，需要进行相关方面的表征，但CIR未提出具体表征方法。

SCCS

欧盟在化妆品安全评估方面最重要的文件是THE SCCS NOTES OF GUI DANCE FOR THE TESTI NG OF COSMETIC I NGREDI ENTS AND THEIR SAFETY EVALUATION 12TH REVISION（SCCS化妆品成分测试和安全评估指南12th，以下简称SCCS 12th）。该文件于2023年5月更新至第12版。梳理发现，SCCS 12th共更新了24个大项，植物原料安全评估占2项，且均为新增项。

第一个新增项是首次提出的一个章节3-6.1.2复杂混合物的安全评估（Safety Assessment of Complex Mixtures）。虽然章节名称中未提到植物原料，但内容是围绕植物原料（botanical materials and extracts）安全评估展开的。该章节主要内容包含四点。

第一，与单个化妆品原料相比，植物原料的安全评估更困难，因为植物原料是由多种物质组成的混合物，其中一些物质可能具有遗传毒性或致癌性。

第二，对每种化学成分进行分析鉴定和表征很困难甚至不可能，这导致对植物原料进行安全评估更复杂。

第三，植物原料的表征对于安全评估至关重要。目前，欧盟尚未就植物原料表征标准达成一致意见，但根据欧盟委员会法规(EC) NO. 627/2006，对烟熏调味料至少需要鉴定和表征50%的组分。

第四，植物毒理学关注阈值（TTC）做法。例如，植物提取物采用CramerⅢ类TTC值90 微克/人/天；若含有潜在基因毒性物质，则TTC值为10微克/人/天。欧盟建议采用双管齐下的做法，首先对整个混合物进行关键毒理学终点测试，特别是遗传毒性，根据有/无遗传毒性选择适当的阈值；然后对植物组分开展工作，可以通过计算机模拟方法（定量构效关系、交叉参照）来排除植物组分的遗传毒性，不一定每一个组分都要进行遗传毒性测试。

分析来看，前两点说明欧盟认可植物提取物安全评估比化合物更具挑战性。第三点说明欧盟对植物原料的表征标准未达成一致意见，结合上文提到的CIR也未提出具体表征方法，这从侧面反映出植物原料表征是一个难点问题；但SCCS 12th采用巧妙的举例子方式来解决这个难题——文件中列举食品烟熏调味料至少需要表征50%的组分，以此让企业体会内核，再结合毒理学等相关知识，完成安全评估报告。最后一点引入植物TTC做法值得借鉴。

今年4月，中检院发布《毒理学关注阈值（TTC）方法应用技术指南》，对植物提取物安全评估提出了建议。根据该指南，植物提取物需确定成分含量不低于50%，对于属于非DNA反应性致突变物/致癌物的未知成分，若无法确定Cramer类别，其整体按CramerⅢ类TTC值2.3微克/千克 体重/天（基于标准成人体重60kg，下同）评估；DNA反应性致突变物/致癌物的TTC值为0.0025微克/千克 体重/天。与SCCS相比，该指南明确了50%是成分含量而非成分数量，CramerⅢ类TTC值高于SCCS举例中的数据“90微克/人/天”。

第二个新增项是安全评估分层概念框架3-6.2。该章节主要内容包含两层意思。

第一层：收集所有可用资料，包含安全使用历史；对天然原料及其来源进行全面表征，对植物组分进行化学表征；将植物物质与一种或多种具有已知化学/毒理学特征的参考物质进行比较；在这样的背景下，安全使用历史有助于覆盖到复杂原料未识别部分的安全性评估。由此可以看出，SCCS未要求对植物成分进行100%的识别，可以用安全使用历史覆盖不了解的部分。

第二层：如果无法建立支持人类安全使用（能够久服久用的传统草药、食品）的可靠数据，则需要额外的测试对植物原料进行安全性评估。许多化妆品植物原料具有人类用作食品、香料、调味料和/或草药使用的历史，其使用途径、频率以及暴露人群等可能存在很大差异。在使用历史数据时，应考虑到这些差异，基于具体情况进行评估，不能采用标准化的决策树或勾选框的方法来评估这些复杂的物质。

评估方法选择

可从原料安全使用历史入手

通过上文分析可以发现，SCCS 12th和CIR提出的化妆品植物原料安全评价决策树均为框架性指导文件，而非具体操作指南。SCCS 12th多次提到植物提取物安全评估需要具体问题具体分析，不能采用标准化的决策树或勾选框的方法。因此可以推测，植物原料安全评估固定做法式指南很难形成。

值得注意的是，SCCS 12th和CIR均提出了“安全使用历史”，这是一个很好的切入点，值得借鉴。

今年4月，中检院发布《化妆品原料数据使用指南》，对有安全食用历史类的原料安全评估数据使用提出了建议。该指南指出，有安全食用历史类的原料，应对其食用历史、生产工艺等进行全面充分研究，确保原料或制备该原料的原材料有可安全食用特性。此类原料在安全评估时可豁免系统毒性，结合产品使用部位和使用方式等，对局部毒性进行评估。该指南体现了基于风险等级开展安全评估的思想和策略。该指南进一步指出，安全食用历史的证明材料，应来源于食品、农业、卫生等相关领域的省级（含省级）以上监督管理部门，或具有食品安全风险评估相关职能的技术机构，应是公开发布的数据信息，且具有一定权威性，如相关部门发布的公告、通知、技术标准等；国外监督管理部门应是国家级，技术机构应是国际公认的权威机构或组织。常见的证明资料来源包括我国相关监管部门发布的可安全食用原料，如粮食、瓜果蔬菜、肉类等常见食物原料，普通食品原料，新食品原料，药食同源物质，保健食品原料目录，地方特色食品原料等；国外监管部门或技术机构发布的可安全食用原料。

在安全使用历史方面，我国相比于其他国家和地区还具有得天独厚的优势，即可以参考中药典籍或中国古籍养生知识获取安全使用历史信息，然后根据相关信息对植物原料进行安全风险等级排序，再根据风险等级开展分级评估。对于有确凿食品依据的植物原料，且加工方式与食品食用加工方式基本一致，可以考虑豁免系统毒性测试，只做相应的局部耐受性测试即可。这与欧盟的分层评估策略不谋而合。

那么，古籍、文献作为评估依据，如何参考借鉴才更具可操作性和科学性呢？

解决这一问题，可以借鉴国家卫生健康委于2021年11月印发的《按照传统既是食品又是中药材的物质目录管理规定》。该规定明确，在向国家卫生健康委提出修订或增补食药物质目录的建设时，针对在古代医籍中有两部以上食疗本草记载无毒性、无服用禁忌（包括不宜久食）的品种，安全评估资料可以只提供成分分析报告（主要成分和可能的有害成分监测结果及检测方法）、卫生学检验报告（3批有代表性样品的污染物和微生物的检测结果及方法），无须提供毒理学评价报告。参照这一要求，建议符合上述规定的植物原料，可以考虑豁免相关系统毒理学终点测试。

以梅花为例，我国至少有三部食疗本草古籍对其有食用记载：《本草纲目》记载梅花汤、梅花粥、浸酒等食用方法；清代《粥谱 素食说略》与《养生随笔》收录绿萼花瓣，雪水煮粥；明代《茶谱》记载梅花泡水代茶，梅花茶饮可解暑、生津、顺气、止咳、解毒和生肌，为药食。如果按照上述规定要求，梅花在开展安全评估时可考虑豁免系统毒性测试。

此外，还可以考虑参考新加坡的做法。

新加坡农业食品和兽医局(AVA)与健康科学管理局(HSA) 制定发布了“食品中常用中药材清单”，作为食品中允许使用中药材的行业指南。根据该指南，中药材在食品中使用时，用量应低于治疗剂量的百分之一。该清单适用于在食品中使用整片药材或整片提取物，不适用于使用从中药材中分离或浓缩的活性成分。我国可以借鉴这种百分之一系数做法和清单中提及的中药材品种，扩大有安全食用历史类原料的范围，填补植物原料安全评估数据缺口。

综上所述，做好化妆品植物原料安全评估是一项系统工程。欧盟化妆品安全评估已经耕耘几十年，SCCS于2023年才首次写入植物原料安全评估指导意见，说明植物原料在化妆品行业的应用不可替代，但目前仍面临安全评估数据不足、安全使用历史方法研究不充分、证据权重尚未确定等问题。

建议开展化妆品植物原料风险等级分类研究，基于风险分类开展安全评估，并阐述分类依据，在提升安全评估科学性的同时为科学监管提供依据。对于古籍、文献记载的可食用原料，建议借鉴国家卫生健康委发布的《按照传统既是食品又是中药材的物质目录管理规定》以及新加坡“食品中常用中药材清单”百分之一系数做法和清单中所列中药材品种，进一步扩大有安全食用历史类原料的范围，填补植物原料安全评估数据缺口。

[作者单位：北京东方淼森生物科技有限公司，太和康美（北京）健康科技有限公司] 

转自：中国医药报