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立足行业发展实际 借鉴国际评估经验 ——对基于风险等级开展植物原料安全评估路径的思考

欧盟消费者安全科学委员会化妆品成分测试和安全评估指南12th(SCCS 12th)和美国化妆品原料评价委员会(CIR)提出的化妆品植物原料安全评价决策树均为框架性指导文件,而非具体操作指南。SCCS 12th多次提到植物提取物安全评估需要具体问题具体分析,不能采用标准化的决策树或勾选框的方法。因此,可以推测,植物原料安全评估固定做法式指南很难形成。但SCCS 12th和CIR均提出了“安全使用历史”,这是一个很好的切入点,值得借鉴。

建议开展化妆品植物原料风险等级分类研究,基于风险分类开展安全评估,并阐述分类依据,在提升安全评估科学性的同时为科学监管提供依据

对于古籍、文献记载的可食用原料,建议借鉴国家卫生健康委发布的《按照传统既是食品又是中药材的物质目录管理规定》,以及新加坡“食品中常用中药材清单”百分之一系数做法和清单中所列中药材品种,进一步扩大有安全食用历史类原料的范围,填补植物原料安全评估数据缺口

□ 刘宇红 琚瑶

近年来,我国化妆品新原料备案呈现逐年加速之势,植物来源的新原料备受追捧。据国家药监局化妆品新原料备案信息平台数据,今年上半年,备案新原料数量达46个,其中植物来源的新原料有15个,占比超过三成。

另据前瞻研究院数据,2022年全球植物提取物市场规模达344亿美元,预计2028年将达到690亿美元。

从以上两组数据不难看出,化妆品植物原料市场大有可为。与此同时,植物原料安全风险评估亟待加强与完善。

化妆品植物原料国际上尚无统一概念

关于化妆品植物原料的释义,各个国家和地区有所区别。

欧盟化妆品法规Regulation (EC) No 1223/ 2009没有明确给出植物原料的释义。

美国PCPC (Personal Care Products Council)指出:“植物原料是化妆品或个人护理品的一类原料,它来源于植物。这种生物来源的特定原料,是根据化学结构以及从植物中分离的方式来进行分类的。”该定义明确了植物原料的来源。而INCI(International Nomenclature of Cosmetic Ingredients)提出:“植物原料是直接来自植物的化妆品原料,通常这些原料没有经过化学改性,包括提取物、果汁、水、蒸馏物、粉末、油、蜡、汁液、焦油、树胶、不皂化物和树脂。经过分离后的植物原料可以以化学实体命名,例如染料木黄酮、大豆异黄酮等。”这一释义强调植物原料是没有经过化学改性的。

在我国,《化妆品监督管理条例》(以下简称《条例》)未对植物原料作出明确释义,但《条例》的配套文件中有提及。例如,中国食品药品检定研究院(以下简称中检院)于2023年9月发布的《化妆品原料安全信息填报技术指导原则》指出,直接来源于植物的原料,是指通过直接使用、物理粉碎/压榨/分离、溶剂提取等方式,直接从植物获得的化妆品原料。

此外,中检院于2023年1月发布的《化妆品新原料判定研究技术指导原则(征求意见稿)》也提及植物原料的判定方式——直接来源于植物(包括藻)且没有经过化学修饰或生物技术修饰的复杂天然物质,如植物的提取物粉末、油脂、提取液、植物油等,其来源属性可归类为直接来源于植物;经过水解、发酵、组织培养等处理间接来源于植物的新原料,其来源属性可归类为间接来源于植物。

安全风险评估仍然面临诸多挑战

我国化妆品原料的安全评估依据主要包括《化妆品安全技术规范(2015年版)》(以下简称《技术规范》),以及美国化妆品原料评价委员会(CIR)、欧盟消费者安全科学委员会(SCCS)、世界卫生组织(WHO)、联合国粮农组织(FAO)、国际日用香料香精协会(IFRA)等权威机构公布的安全评估结论或安全限量,安全食用历史,原料3年使用历史,以及中检院于今年4月发布的《已上市产品原料使用信息》等。当上述证据均不满足时,企业需按照《化妆品安全评估技术导则(2021年版)》要求开展安全评估,证明原料的安全性。

针对植物原料的评估依据相对较少,安全评估面临诸多挑战。

第一,数据少。开展植物原料安全评估的权威机构少(主要是CIR),并且报道的数量也较少,这在一定程度上造成了数据缺口。

第二,CIR有数据的植物原料少,且用量很低,无法满足使用需求。目前,北京东方淼森生物科技有限公司已完成所有8972个已使用化妆品原料的统计工作,包含植物原料3490个。统计发现,只有约18%的植物原料在CIR中有数据,且多数用量很低。如果配方用量超过CIR数据,等同于没有CIR数据,因此植物原料有可用数据的不多于18%。相比之下,非植物原料5482个,约49%有CIR数据。

第三,《已上市产品原料使用信息》中列明的我国批件有效期内特殊化妆品已使用,未收录在《技术规范》中,且无权威机构评估报告的原料使用量,为植物原料安全评估提供了一定数据支撑,但收录的植物提取物使用量一般较低。

第四,部分原料在我国民间有食用习惯,如梅花,但这种有食用记载的植物往往有一个特点,一般不做毒理测试,这也是造成数据少的原因之一。

第五,无数据或数据不全的植物原料,可通过毒理测试填补数据缺口。当前,《技术规范》收录的毒理测试方法以动物试验为主,体外替代方法大多适用于化学原料,植物原料是否适用有待进一步确定。而化妆品出口需要规避动物试验,这给植物原料安全评估带来挑战。

国际权威机构解决方案为我国评估实践提供借鉴

关于如何破解化妆品植物原料安全评估问题,可参考国际权威机构CIR和SCCS的做法。

CIR

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CIR在2012年就提出了化妆品植物原料安全评价决策树(详见图)。

开篇问题是该植物提取物是否为传统食品或草药?根据该植物提取物是否为传统食品或草药,分为两种情况,分别进行评估。

第一类是传统食品或草药,且与传统食品或草药中的使用形式相同,则可不进行系统毒性测试,仅需进行系统毒性评估,并进行局部耐受性评价或测试。

第二类不是传统食品或草药,又无法提供相关安全数据,则需要做全面的安全评价。

介于两者之间的,需要进行相关方面的表征,但CIR未提出具体表征方法。

SCCS

欧盟在化妆品安全评估方面最重要的文件是THE SCCS NOTES OF GUI DANCE FOR THE TESTI NG OF COSMETIC I NGREDI ENTS AND THEIR SAFETY EVALUATION 12TH REVISION(SCCS化妆品成分测试和安全评估指南12th,以下简称SCCS 12th)。该文件于2023年5月更新至第12版。梳理发现,SCCS 12th共更新了24个大项,植物原料安全评估占2项,且均为新增项。

第一个新增项是首次提出的一个章节3-6.1.2复杂混合物的安全评估(Safety Assessment of Complex Mixtures)。虽然章节名称中未提到植物原料,但内容是围绕植物原料(botanical materials and extracts)安全评估展开的。该章节主要内容包含四点。

第一,与单个化妆品原料相比,植物原料的安全评估更困难,因为植物原料是由多种物质组成的混合物,其中一些物质可能具有遗传毒性或致癌性。

第二,对每种化学成分进行分析鉴定和表征很困难甚至不可能,这导致对植物原料进行安全评估更复杂。

第三,植物原料的表征对于安全评估至关重要。目前,欧盟尚未就植物原料表征标准达成一致意见,但根据欧盟委员会法规(EC) NO. 627/2006,对烟熏调味料至少需要鉴定和表征50%的组分。

第四,植物毒理学关注阈值(TTC)做法。例如,植物提取物采用CramerⅢ类TTC值90 微克/人/天;若含有潜在基因毒性物质,则TTC值为10微克/人/天。欧盟建议采用双管齐下的做法,首先对整个混合物进行关键毒理学终点测试,特别是遗传毒性,根据有/无遗传毒性选择适当的阈值;然后对植物组分开展工作,可以通过计算机模拟方法(定量构效关系、交叉参照)来排除植物组分的遗传毒性,不一定每一个组分都要进行遗传毒性测试。

分析来看,前两点说明欧盟认可植物提取物安全评估比化合物更具挑战性。第三点说明欧盟对植物原料的表征标准未达成一致意见,结合上文提到的CIR也未提出具体表征方法,这从侧面反映出植物原料表征是一个难点问题;但SCCS 12th采用巧妙的举例子方式来解决这个难题——文件中列举食品烟熏调味料至少需要表征50%的组分,以此让企业体会内核,再结合毒理学等相关知识,完成安全评估报告。最后一点引入植物TTC做法值得借鉴。

今年4月,中检院发布《毒理学关注阈值(TTC)方法应用技术指南》,对植物提取物安全评估提出了建议。根据该指南,植物提取物需确定成分含量不低于50%,对于属于非DNA反应性致突变物/致癌物的未知成分,若无法确定Cramer类别,其整体按CramerⅢ类TTC值2.3微克/千克 体重/天(基于标准成人体重60kg,下同)评估;DNA反应性致突变物/致癌物的TTC值为0.0025微克/千克 体重/天。与SCCS相比,该指南明确了50%是成分含量而非成分数量,CramerⅢ类TTC值高于SCCS举例中的数据“90微克/人/天”。

第二个新增项是安全评估分层概念框架3-6.2。该章节主要内容包含两层意思。

第一层:收集所有可用资料,包含安全使用历史;对天然原料及其来源进行全面表征,对植物组分进行化学表征;将植物物质与一种或多种具有已知化学/毒理学特征的参考物质进行比较;在这样的背景下,安全使用历史有助于覆盖到复杂原料未识别部分的安全性评估。由此可以看出,SCCS未要求对植物成分进行100%的识别,可以用安全使用历史覆盖不了解的部分。

第二层:如果无法建立支持人类安全使用(能够久服久用的传统草药、食品)的可靠数据,则需要额外的测试对植物原料进行安全性评估。许多化妆品植物原料具有人类用作食品、香料、调味料和/或草药使用的历史,其使用途径、频率以及暴露人群等可能存在很大差异。在使用历史数据时,应考虑到这些差异,基于具体情况进行评估,不能采用标准化的决策树或勾选框的方法来评估这些复杂的物质。

评估方法选择

可从原料安全使用历史入手

通过上文分析可以发现,SCCS 12th和CIR提出的化妆品植物原料安全评价决策树均为框架性指导文件,而非具体操作指南。SCCS 12th多次提到植物提取物安全评估需要具体问题具体分析,不能采用标准化的决策树或勾选框的方法。因此可以推测,植物原料安全评估固定做法式指南很难形成。

值得注意的是,SCCS 12th和CIR均提出了“安全使用历史”,这是一个很好的切入点,值得借鉴。

今年4月,中检院发布《化妆品原料数据使用指南》,对有安全食用历史类的原料安全评估数据使用提出了建议。该指南指出,有安全食用历史类的原料,应对其食用历史、生产工艺等进行全面充分研究,确保原料或制备该原料的原材料有可安全食用特性。此类原料在安全评估时可豁免系统毒性,结合产品使用部位和使用方式等,对局部毒性进行评估。该指南体现了基于风险等级开展安全评估的思想和策略。该指南进一步指出,安全食用历史的证明材料,应来源于食品、农业、卫生等相关领域的省级(含省级)以上监督管理部门,或具有食品安全风险评估相关职能的技术机构,应是公开发布的数据信息,且具有一定权威性,如相关部门发布的公告、通知、技术标准等;国外监督管理部门应是国家级,技术机构应是国际公认的权威机构或组织。常见的证明资料来源包括我国相关监管部门发布的可安全食用原料,如粮食、瓜果蔬菜、肉类等常见食物原料,普通食品原料,新食品原料,药食同源物质,保健食品原料目录,地方特色食品原料等;国外监管部门或技术机构发布的可安全食用原料。

在安全使用历史方面,我国相比于其他国家和地区还具有得天独厚的优势,即可以参考中药典籍或中国古籍养生知识获取安全使用历史信息,然后根据相关信息对植物原料进行安全风险等级排序,再根据风险等级开展分级评估。对于有确凿食品依据的植物原料,且加工方式与食品食用加工方式基本一致,可以考虑豁免系统毒性测试,只做相应的局部耐受性测试即可。这与欧盟的分层评估策略不谋而合。

那么,古籍、文献作为评估依据,如何参考借鉴才更具可操作性和科学性呢?

解决这一问题,可以借鉴国家卫生健康委于2021年11月印发的《按照传统既是食品又是中药材的物质目录管理规定》。该规定明确,在向国家卫生健康委提出修订或增补食药物质目录的建设时,针对在古代医籍中有两部以上食疗本草记载无毒性、无服用禁忌(包括不宜久食)的品种,安全评估资料可以只提供成分分析报告(主要成分和可能的有害成分监测结果及检测方法)、卫生学检验报告(3批有代表性样品的污染物和微生物的检测结果及方法),无须提供毒理学评价报告。参照这一要求,建议符合上述规定的植物原料,可以考虑豁免相关系统毒理学终点测试。

以梅花为例,我国至少有三部食疗本草古籍对其有食用记载:《本草纲目》记载梅花汤、梅花粥、浸酒等食用方法;清代《粥谱 素食说略》与《养生随笔》收录绿萼花瓣,雪水煮粥;明代《茶谱》记载梅花泡水代茶,梅花茶饮可解暑、生津、顺气、止咳、解毒和生肌,为药食。如果按照上述规定要求,梅花在开展安全评估时可考虑豁免系统毒性测试。

此外,还可以考虑参考新加坡的做法。

新加坡农业食品和兽医局(AVA)与健康科学管理局(HSA) 制定发布了“食品中常用中药材清单”,作为食品中允许使用中药材的行业指南。根据该指南,中药材在食品中使用时,用量应低于治疗剂量的百分之一。该清单适用于在食品中使用整片药材或整片提取物,不适用于使用从中药材中分离或浓缩的活性成分。我国可以借鉴这种百分之一系数做法和清单中提及的中药材品种,扩大有安全食用历史类原料的范围,填补植物原料安全评估数据缺口。

综上所述,做好化妆品植物原料安全评估是一项系统工程。欧盟化妆品安全评估已经耕耘几十年,SCCS于2023年才首次写入植物原料安全评估指导意见,说明植物原料在化妆品行业的应用不可替代,但目前仍面临安全评估数据不足、安全使用历史方法研究不充分、证据权重尚未确定等问题。

建议开展化妆品植物原料风险等级分类研究,基于风险分类开展安全评估,并阐述分类依据,在提升安全评估科学性的同时为科学监管提供依据。对于古籍、文献记载的可食用原料,建议借鉴国家卫生健康委发布的《按照传统既是食品又是中药材的物质目录管理规定》以及新加坡“食品中常用中药材清单”百分之一系数做法和清单中所列中药材品种,进一步扩大有安全食用历史类原料的范围,填补植物原料安全评估数据缺口。

[作者单位:北京东方淼森生物科技有限公司,太和康美(北京)健康科技有限公司] 

转自:中国医药报

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