【原创】激光治疗类医疗器械临床试验设计要点

激光治疗类医疗器械，以其微创性、精准性的优点，越来越广泛应用于皮肤科、口腔科、康复科、外科等临床领域。且激光治疗类医疗器械的功能、应用也在不断的更新换代，随着临床需求的变化，激光治疗类医疗器械的发展极其迅速。由于激光对人体的皮肤、眼睛等部位的伤害风险程度比较高，而且在现行法规中，大部分激光治疗类医疗器械产品应当开展临床试验，因此验证其安全性和有效性就极为重要。

临床试验方案是验证激光治疗类医疗器械安全性、有效性的规范性文件，其设计须具有科学性、合理性。目前激光治疗类医疗器械临床试验方案设计可参考的指导文件有：《医疗器械临床试验质量管理规范》、《医疗器械临床试验设计指导原则》、《半导体激光治疗机（第二类）注册技术审查指导原则》、《眼科飞秒激光治疗机注册技术审查指导原则》、《用于角膜制瓣的眼科飞秒激光治疗机临床试验指导原则》、《半导体激光脱毛机注册技术审查指导原则》。本文将对激光治疗类医疗器械临床试验设计的要点进行概述。

一、试验方法的选择

临床试验设计常用的基本类型主要有平行对照设计、配对设计、交叉设计、单组设计四种。激光治疗类医疗器械临床试验最常选择的是平行对照设计，即试验组和对照组同期进行研究。当然，根据器械具体的治疗方式，例如激光治疗类医疗器械结合其他治疗手段一起治疗，那么也可以选择配对设计或者交叉设计。

在比较类型的选择上，常规选择非劣效的比较类型，但是根据产品的具体疗效，若其疗效确实优于对照产品，则可以选择优效设计。

二、对照产品的选择

在激光治疗类医疗器械临床试验中，对照产品的选择需遵循以下原则：

（1） 已有同类上市产品，首选同类产品作为对照产品。已上市的同类产品，其安全性、有效性经过临床验证，以及其临床使用经验丰富等，能够增加临床试验成功的概率。

（2） 无上市的同类产品，根据指导原则，可选用尽可能相似的产品作为阳性对照，其次为传统标准治疗方法（金标准或广泛认可的治疗方法）。相似产品主要是指产品适应症一致，功能或机理相似的产品。

三、评价指标的选择

临床试验设计中需要明确试验有效性和安全性的观察终点。其中有效性评价指标（主要评价指标及次要评价指标）应是被广泛认可的指标。主要评价指标是能确切反映激光治疗类器械的疗效或安全性的指标，其与试验目的有着本质的联系。在评价指标的选择上应尽量客观、可量化。对于需要主观评价的指标，可以选择应用广泛的量表来进行量化，如激光治疗时疼痛评估采用VAS疼痛评分、激光治疗后受试者满意度评估采用Likert量表等。对于皮肤色素祛除治疗类激光产品的评价可通过治疗前后图片资料或功效检测手段等来直观的判定疗效。

另外，特别是对于多中心临床试验，不同的评价方式等可能造成评价结果和结论的误差。在评价指标的设定中，应该明确各评价指标的定义、观察时间点、指标类型、评估方法、计算公式（如适用）、评估标准（如适用）等。例如，色素痣的皮秒激光治疗采用照片资料作为临床评价资料的临床试验中，应明确使用的相机规格型号、曝光参数等，以保证输出参数一致。并在试验开始前，进行统一培训，保证评价指标的统一性。

四、入排标准的确定

入选标准主要考虑受试对象对总体人群的代表性，此外，在设计过程中还应根据器械的适用范围从实际出发，从年龄、性别、适应症、疾病的分型、疾病的程度和阶段、使用具体部位等因素来确定试验的入选标准。

排除标准旨在尽可能规范受试者的同质性，将可能影响试验结果的混杂因素予以排除。可以从同类产品的说明书、文献、类似临床试验等查阅。从伦理角度考虑，应对弱势群体如孕妇、精神异常者、无自主行为能力人群等进行保护。从临床试验考虑，应排除依从性差的患者或者研究者方面认为不适合纳入的患者。

例如二氧化碳点阵激光治疗痤疮瘢痕的临床试验，纳入的受试对象为双颊部有痤疮瘢痕的患者，对于有瘢痕疙瘩病史、具有光敏感性或目前使用光敏药物、过去6个月内有面部射频或激光治疗、妊娠或哺乳期等的患者应进行排除。

另外，还可根据国内外监管部门的不良事件数据库进行综合分析，来判定某些情况是否需要列入入排标准。

四、激光治疗类医疗器械临床试验设计中盲法及随机的应用

盲法、随机是临床试验中避免偏倚的重要措施。但在医疗器械临床试验中，盲法的应用需要根据产品的具体特性、适应症等来定。对于产品外观一致或相似，采取安慰剂治疗、联合治疗等方式共同完成治疗时，可采用单盲或双盲设计。一般，激光治疗类医疗器械在外形、照射方式、操作方法等方面，试验产品和对照产品可能存在明显差异，使盲法设计存在困难。即使如此，还是应该根据产品的特性来综合分析，若产品在外观上基本一致，可考虑使用单盲，采用遮盖设备铭牌等方式，让受试者不知道使用设备的组别；也可以采用第三方评价者盲的方法；采用随机分组，使在完成受试者筛选和入组前，受试者和研究者均不知晓分组信息。盲法、随机的应用，目的在于尽可能的减少主观因素的影响和偏倚的产生。

临床试验设计的科学性、合理性，既是法规的要求，也是临床试验顺利实施的关键。对于激光治疗类医疗器械，其种类和临床应用非常广泛，在产品的实际临床试验设计中，有相关指导原则的可以参考相关的指导原则，对于没有指导原则的产品，在遵循基本设计原则的基础上，还需根据产品本身的特点来考虑问题，设计出科学合理的临床试验方案。